8月2日,Natur做作》子刊CellResearch细胞钻研》线发表了底子医学院罗孟成教授课题组的最新研究功效。该研究通过一种创新的蛋白质组学方法,X染色体上鉴定了一个新的雄性性别决定调控因子-SDX为了解哺乳生物性别决定机制战人类性别逆转疾病治疗供应了新的实际根据。
论文题目为“SDXontheXchromosomisrequirformalesexdeterminX染色体上的SDX雄性性别决定必需基因》医学部2014级临床医学八年制博士占军锋为第一作者,罗孟成为通讯作者。
性别决意是最基本的生物发育过程之一,性别也是人类最重要的身份特性。大多数哺乳生物中,个体性别重要由性染色体决意,因为雄性和雌性都具有同样的常染色体。曩昔的30多年中,哺乳生物中主要揭示了两种性别决定的遗传路子:睾丸决定(SRY-SOX9-FGF9和卵巢促进(RSPO1-WNT/β-catenin-FOXL2路子。曩昔的研究已经表白,SRYY染色体中性别决定所必需的唯一基因。可是性别逆转患者(46XYfemal中,大约只要15%可归因于SRY渐变。但是,否存在另一种性染色体基因加入决定性别仍不清楚。乏味的因为X染色体的重排导致部分非洲伟人鼠Muminutoid呈现出雄性向雌性(XYfemal性别逆转,这提示着哺乳动物X染色体上可能存在雄性性别决定基因。
该研究改进了一种染色质结合蛋白的遴选与鉴定方法(之前通过该方法筛选到很多关键生殖细胞减数分裂调控因子,其中包孕MEIOB,YTHDC1/2等)通过鉴定小鼠胚胎期11.5天(E11.5,性别决定关键时代)性腺相关的染色质结合蛋白,并连络之前关于减数分裂染色质结合蛋白的组学数据,该团队发现了一个可以或许调控胚胎期性别分化的候选基因:9430086K21Rik也称为PWWP3B或MUM1L1基于它性别决定中独特的感化,研究团队将该基因重命名为SDXSex-DetermingeneontheXchromosom
起首,研究团队阐发了性别决定过程中SDX表达定位形式。功效显现SDX早在雄性性别决定开端时就表达,重要定位于E11.5和E13.5雄性性腺体细胞的细胞核。乏味的胚胎期战出生后睾丸的支撑细胞(Sertolicell中,SDX均与SOX9共定位。但是,胚胎期及出生后的卵巢中却未检测到SDX蛋白抒发。这些功效表白SDX能够在性别决定和雄性支撑细胞的功能连结中发挥关键作用。
为了提醒SDX性别决定中的生物学功效,出于对SDX基因可以或许全敲致死的斟酌,研究团队操纵C57BL/6B6小鼠模型来制备条件性基因敲除小鼠,并通过与生殖细胞奇怪性cre转基因小鼠交配获得了SDX混身性基因敲除小鼠(SDX-/Y表型分析实施表白,大概25%20只中的5只)SDX-/Y成年小鼠发生完全性别逆转,并且逆转的雌鼠的生殖系统发育是畸形的然则未逆转的SDX-/Y雄性随着年齿的促进慢慢呈现出不同程度的生精缺陷。
接下来,该研究对雄性性别分化过程中的SDX+/Y和SDX-/Y性腺进行了转录组分析。SRY及其下游靶基因SOX9表达程度在SDX-/Y性腺中显著降低。性别决定时代,SRY降至野生型对照水平的约30%E13.5SDX-/Y性腺中,Sox9和AMH转录水平也显著低于SDX+/Y雄性性腺中的表达程度,剖明雄性发育门路产生了阻碍。进一步的免疫荧光实行在蛋白质水平也证实了SOX9/A MH表达程度的较着降低。通过对蛋白序列的开通性分析发现,SD0X人类和小鼠中高度保守,进一步的免疫荧光实施显现SDX人类睾丸中同样与SOX9共定位与支撑细胞中,这提示SDX可以或许也在人类性别决定中发挥关键调控感化。
基于相关钻研,该团队提出了哺乳生物性别决意的新模型:哺乳生物中,X和Y染色体共同判断性别分解的偏向,并与常染色体共同传染感动完成性别分化历程。性别决定由Y染色体上的SRY和X染色体上的SDX共同做出,个中SDX通过增进SRY表达来确保个体朝雄性发育。性别决定领域守旧概念感到哺乳生物性别由Y染色体(SRY决意,不Y染色体或者缺失SRY基因,个体将发育为默认的雌性。罗孟成团队的这项研究提出了分歧的概念,指出X染色体也加入性别决意,不X染色体上的SDX基因的帮忙,Y染色体无法确保个体发育为雄性。
据悉,罗孟成于2016年回国组建生殖发育实施室,研究方向聚焦于哺乳生物性别决定与减数分裂,尽力于提示人类生殖发育错误谬误遗传机制,为人类不孕不育诊治供给新实际和新方法。罗孟成博士后时期对MEIOB基因的研究使命已得到领域广泛承认,MEIOB基因已经被收录入2020版男性生殖相关基因检测专家共鸣,作为非梗阻性无精症检测基因之一得到临床的广泛利用。
该研究得到科技部重点专项2018YFC1003400国造作面上名目31771588国家青年人才引进项目及武汉大学人才引进名目的帮助。